Resumen en español

El presente el trabajo de investigación constituye un diseño metodológico que permite vincular diferentes herramientas in silico e in vivo en la búsqueda de la actividad farmacológica de nuevos compuestos sintéticos. Se identifican que modificaciones estructurales serían las más recomendables en orden de mejorar parámetros predictivos en su farmacocinética y farmacodinamica, que fragmentos interactúan en los farmacóforos establecidos y se candidatiza dos nuevos compuestos como posibles prototipos a fármacos. El desarrollo de esta investigación comprende tres fases in silico: 1) Monitoreo de diferentes propiedades de interés de los nuevos 21 compuestos de tipo pirazolopiridinas con su respectivos radares de biodisponibilidad. 2) Cálculos de acoplamiento molecular automatizado (Docking Molecular) con 975 proteínas reportadas en diferentes enfermedades y desbalances bioquímicos y modelado de los farmacóforos con menores energías de interacción. 3) Recopilación de dianas farmacológicas con mayor afinidad para cada compuesto y diseño de interactomas funcionales proteína-proteína monitoreando diferentes vías metabólicas involucradas. Y una fase in vivo 4) Estudios preclínicos para determinar el porcentaje de letalidad y afectación del sistema motor de siete compuestos representativos en el biomodelo Caenorhabditis elegans. Se encontró que todos los compuestos pasaron los primeros filtros estructurales, resaltándose los compuestos PRV-8 y 13-G, donde el primero fue el que presentó mayor flexibilidad y el segundo tuvo todas sus propiedades estructurales en los rangos óptimos del radar de biodisponibilidad. Los compuestos ensayados tuvieron una letalidad menor al 10% y no promovieron cambios significativos en su locomoción. En su mayoría estuvieron involucrados en la vía de señalización de estrógeno modulando la proteína AKT.